Пироптоз становится новым механизмом гибели жировых клеток для адипоцитов

На протяжении долгих лет люди, занимающиеся медицинской практикой, считали, что клетки умирают только одним из двух путей: или происходит насильственная гибель клетки путем некроза, когда разрывается ее внешняя мембрана, или клетки подвергаются программируемой тихой гибели через механизм, называемый апоптозом. В 2001 году Cookson и Brennan опубликовали статью Тенденции в Микробиологии, описывающую новые пути клеточной гибели, которые обычно появляются в контексте инфекционного процесса, называемые пироптозом.

Такой путь клеточной гибели находится в континууме между противоположными процессами: некрозом и апоптозом, и обладает характеристиками обоих. Пироптоз — это процесс, опосредуемый каспазой, но его инициирующим фактором является каспаза-1, а не каспаза-2, -8, -9 или -10, как это наблюдается при апоптозе. Так как весь процесс пироптоза занимает какое-то время, то сильная отечность, которая характеризует ответную реакцию со стороны ткани на некроз, в данном случае отсутствует. Гибель клеток в результате пироптоза протекает не совсем бессимптомно, однако — лизосомальный экзоцитоз также является маркером; следовательно, при данном механизме можно увидеть различную степень воспаления.

Современные способы уменьшения нежелательных жировых отложений

С какой стати людям, занимающимся медицинской практикой, и в особенности тем, кто заинтересован в модификации подкожного слоя мягких тканей, проявлять какой-то интерес к данной новости? Мелкие модуляции со стороны ответной реакции мягких тканей, особенно при применении неинвазивных устройств для проведения липосакции, до недавнего времени не представлялись возможными. Давайте посмотрим на ныне действующие способы удаления нежелательных жировых отложений и их некоторые ограничения.

На сегодняшний день липосакция считается эталоном при уменьшении локальных жировых отложений. Дермолипэктомии отдают предпочтение пациенты, у которых имеется провисание кожи средней или сильной степени в сочетании с локальной липодистрофией. Хотя оба этих способа являются эффективными, искушенные потребители требуют чего-то большего, чем эти старые дежурные методики. Новые устройства, в основе действия которых лежит энергетическое воздействие, привлекают пациентов возможностью уплотнения кожи и мягких тканей с процедурами аспирации жировой ткани. Однако большинство процедур, во время которых применяется данные виды устройств, доказавших свою долговременную эффективность, включает хирургическое воздействие.

C учетом потребностей покупателей в течение последнего десятилетия происходит активное развитие полностью неинвазивных устройств, предназначенных для уменьшения локальных жировых отложений. Однако большинство неинвазивных устройств, предназначенных для коррекции контуров тела, предлагает только временное улучшение. Существуют устройства, вызывающие необратимое уменьшение жировой ткани, в основе действия которых лежит криолиполиз, и устройства, применяющие высокоинтенсивный фокусированный ультразвук или на основе ультразвуковой кавитации. CoolSculpting (Zeltiq, Плезантон, Калифорния) в обрабатываемой области вызывает апоптоз части адипоцитов. И Liposonix (Solta Medical, Inc., Хейворд, Калифорния), и UltraShape (Syneron, Inc., Ирвин, Калифорния) в обрабатываемой области, имеющей прямоугольную форму, вызывают некроз прилежащего участка жировой ткани. Во время работы со всеми тремя устройствами используются дорогие расходные материалы, а обрабатываемая область определяется размером и формой каждой насадки. Для любого из этих устройств не был доказан эффект одновременного уплотнения мягких тканей.

Резкое распространение устройств на основе фракционной технологии показало нам, что лечение только части обрабатываемой ткани имеет много преимуществ. Как правило, ответная реакция со стороны не прилежащей ткани имеет тенденцию к созданию более гладкого и менее «оперированного» внешнего вида. Если в отдельной области удалена вся жировая ткань — как правило посредством такого механизма действия, как некроз — то обычно со стороны мягких тканей будет наблюдаться ответная реакция в виде сильного или очень сильного подкожного рубцевания, как видно на снимках, полученных с помощью растровой (сканирующей) электронной микрографии (Рисунок 1). В этом случае в обрабатываемой области остается очень мало адипоцитов. Каков результат? Сохраняется недостаток мягких тканей. Формирование натянутой рубцовой ткани непосредственно под кожей снижает ее способность к скольжению и может привести к появлению волнистости или неровности на коже. Следовательно, кожа лучше сохраняется молодой при применении криолиполиза с его фракционным действием, чем при использовании ультразвукового устройства. Недостатком устройств, вызывающих некроз ткани, является воздействие, оказываемое на вышележащую кожу. Хорошо известны риски, связанные с традиционной липосакцией, которые проявляются возникновением неровности контура кожи. Многие хорошо информированные пациенты отказываются от идеи обменять полные бедра на выпуклости и неровности. «Я просто заплачу за смену одной проблемы на другую», — заявил один из моих старых пациентов с тонкой кожей во время консультации.

Преимуществом криолиполиза является сниженный риск возникновения неровности на поверхности кожи. В основе его механизма действия лежит апоптоз, характерной особенностью которого является недостаточно выраженный воспалительный процесс. Так как все больше и больше пациентов проходят лечение с применением данного вида устройств, поэтому рекомендуется проводить большее количество процедур, чтобы соответствовать ожиданиям пациентов. Недостатком данного вида лечения является то, что адипоциты намного более чувствительны к воздействию тепла, чем к холоду. Несмотря на то что при данной процедуре гибель жировых клеток необратима, недостаточно выраженный воспалительный процесс в гиподерме вызывает только незначительное или не заметное уплотнение мягких тканей. Во многих случаях возникновение недостаточно выраженной воспалительной реакции внутри подкожного слоя может рассматриваться как хорошее обстоятельство. С возрастом многие пациенты лишились опоры волокнисто-перегородочной сети. В основном она удерживает жировые дольки вместе и фиксирует кожно-жировой комплекс к подлежащей фасции. Прочное соединение слоя кожа-мягкие ткани с подлежащей фасцией помогает придать коже помолодевший внешний вид. Как видно на снимках, сделанных с помощью растровой электронной микрографии, дряблые ткани имеют недостаточное количество фиброцитов в жировом слое. Молодой человек в хорошей физической форме демонстрирует более высокое процентное содержание фиброзной, чем жировой ткани (Рис.2). Фиброзный жир, как правило, менее склонен к провисанию по сравнению с «пудингообразным» жиром.

Радиочастотная энергия и пироптоз

Изучение устройства, вызывающего реакцию среднего уровня — фракционную реакцию, необратимую гибель жировых клеток и слабо или умеренно выраженную воспалительную реакцию в обрабатываемой области — выявить, показало, открыло) устройство стандартного типа на основе радиочастотной (РЧ) энергии. У пациентов со слабой или умеренно выраженной дряблостью кожи РЧ показала, что является оптимальным источником энергии для уплотнения мягких тканей и вышележащей кожи.

Как РЧ энергия воздействует на мягкие ткани? Неинвазивная модель устройства BodyFX\TiteFX (Invasix, Йокнеам, Израиль) включает постоянную аспирацию и сочетание тепловой модуляции мягких тканей с ультракороткими осциллирующими волнами высокоамплитудных импульсов с целью формирования ответной реакции тканей, известную как электропорация. Обратимая электропорация используется для того, чтобы молекулы смогли проникнуть в непроницаемые, в остальных случаях, клеточные мембраны. Необратимая электропорация — это стремительно развивающаяся область, особенно при лечении рака. Этот процесс наблюдается во время использования устройства BodyFX\TiteFX. Он характеризуется образованием многочисленных очень маленьких пор или отверстий в поврежденной клеточной стенке, что в каком-то смысле очень похоже на ответную реакцию, наблюдаемую при пироптозе. Внеклеточный кальций проникает в эти дефекты, тем самым нивелируя эффективность системы ионной откачки. Аналогичный процесс наблюдается во время ответной реакции клеток на сальмонелезные, шигеллезные инфекции и на сибирскую язву. Затем происходит лизосомальный экзоцитоз. Отличительным признаком пироптозной реакции является полная потеря объема клеткой после первичного отека. В связи с тем что некротизированная клеточная мембрана мгновенно лизируется, пироптозная клетка демонстрирует множество мельчайших разрывов и пропотевание. Липиды, расположенные внутри клетки, выходят на поверхность, и клетка посылает себе сигнал умереть спустя какое-то время.

Результаты пациентов на растровой электронной микрографии

РЭМ была получена при серийной биопсии из образцов, взятых у одного пациента, которому была проведена процедура с использованием устройства BodyFX\TiteFX (Рис.3). В течение 8 недель оценивалось непосредственное воздействие на жировые клетки. На рисунке 3, А, представлен нормальный, не подвергшийся воздействию адипоцит. Углубление на верхней поверхности клетки являлось следствием скопления адипоцитов. Снаружи клетка была покрыта тонкой фиброзной оболочкой. Жировые клетки удерживались вместе с помощью сети фиброцитов, имеющей вид очень тонкой пленки. На рисунке 3, В, показаны эффекты, оказываемые электропорацией на адипоцит, спустя 2 недели после проведения двух процедур с использованием неинвазивного устройства на основе РЧ воздействия. В клеточной мембране были заметны маленькие трещины. Как оказалось, это носило более механический характер, чем более круглая и равномерная порация, вызываемая инфекционными агентами при классическом пироптозе. На рисунке 3, С, показаны адипоциты через 4 недели непосредственно после проведения четырех процедур с применением РЧ воздействия. Клеточная стенка демонстрирует компактный довольно равномерный результат порации. Небольшие пузырьки, расположенные под поверхностью мембраны, — это жировые капли, которые выйдут через трещины в клеточной стенке. На рисунке 3, D, показана фракционная ответная реакция спустя 8 недель после проведения последней (восьмой) РЧ процедуры. Не все клетки подверглись воздействию. Нормальные адипоциты (слева и сверху справа) прилежат к клеткам, которые потеряли значительное количество цитозоля. В ядрах поврежденных клеток происходит ДНК фрагментация; эти клетки посылают сами себе сигналы об умирании. На рисунке 3, Е, показаны жировые капли, которые выталкиваются через поры поврежденной жировой клетки. Эта реакция, наблюдаемая на 8 неделе, является одним из характерных признаков пироптозного процесса. При апоптозе клеточная мембрана не повреждается. Некротический процесс характеризуется ранним лизисом клеточной стенки со стремительным высвобождением цитозоля и сильной воспалительной реакцией. При пироптозе порация является ранней реакцией с постепенным развитием фракционной гибели клеток.

Клиническое преимущество, наблюдаемое при такой ответной реакции в виде порации в мягких тканях, является несомненным. Фракционный адипоцитолиз сохраняет характер мягких тканей и предотвращает появление неровностей на коже, которые можно наблюдать при некрозе. Возникновение от слабо до умеренно выраженной воспалительной реакции может способствовать улучшению со стороны дряблой волокнисто-перегородочной сети. Пациентами, лучше всего ответившими на этот вид лечения с применением РЧ воздействия на ткани, являются более возрастные люди с незначительным фиброзным содержимым в жировом слое. Толстая волокнисто-перегородочная сеть может выполнять функции изоляционного материала, образуя защитное покрытие для адипоцитов, которые затем менее подвержены нагреву и эффекту электропорации. Этническими и возрастными различиями мягких тканей можно объяснить наличие различных вариантов ответной реакции на лечение с применением многочисленных неинвазивных, предназначенных для коррекции формы тела устройств на основе энергетического воздействия. Chan отметил, что азиатские пациенты хуже, по сравнению с белыми пациентами, ответили на многократные процедуры криолиполиза. Соотношение фиброзной ткани и жировых клеток может непосредственно влиять на ответную реакцию со стороны мягких тканей на воздействие тепла и звука.

Рис.1


Рис.2


Рис.3

Заключение

Несмотря на то, что представленные раньше доказательства демонстрируют, что необратимая электропорация в обрабатываемых адипоцитах вызывает ответную реакцию по типу пироптоза, механизм действия, наблюдаемый при РЭМ, в некоторой степени отличается от процесса, который мы видим при пироптозе, обусловленном инфекцией. Недавнее появление похожих, но отличающихся механизмов гибели клеток, таких как аноикоз, пиронекроз, параптоз и энтоз, показывает, что возможно существует множество еще не обнаруженных путей клеточной гибели, каждый из которых обладает своей уникальной характеристикой. Необходимо проводить больше исследований, чтобы лучше, на различных этапах изучить механизм действия необратимой электропорации на жировые клетки. По мере того как будут изучены нюансы, связанные с ответной реакцией на увеличение и снижение мощности, длительности и оптимальной температуры воздействия, а также на характер волновых осцилляций и тип ткани пациента, мы сможем лучше прогнозировать и контролировать результаты лечения.

Поделиться: